Louisiana

Tại tiểu bang Louisiana, Xa lộ Liên tiểu bang 59 có đoạn đường ngắn nhất so với tại các tiểu bang khác mà I-59 đi qua. Bắt đầu từ nơi giao cắt với Xa lộ Liên tiểu bang 10 và Xa lộ Liên tiểu bang 12 gần Slidell, I-59 đi tránh thị trấn Pearl River trước khi qua Sông West Pearl và sau đó là Sông East Pearl. Tại Sông East Pearl, I-59 rời Quận Saint Tammany và đi vào Quận Pearl River, Mississippi.

Mississippi

Tại tiểu bang Mississippi, I-59 tiếp tục chạy song song với Quốc lộ Hoa Kỳ 11 qua các vùng chủ yếu là nông thôn nhưng nó có đi qua hay đi tránh các thành phố và thị trấn sau: Picayune, Poplarville, Hattiesburg, Moselle, Laurel và Meridian.

Đối với đoạn đi qua tiểu bang Mississippi, I-59 chạy trùng hay chạy gần bên Quốc lộ Hoa Kỳ 11. Giữa hai thị trấn Pearl River và Picayune, Quốc lộ Hoa Kỳ 11 chạy trùng với I-59. Xa lộ cũng chạy trùng với Quốc lộ Hoa Kỳ 98 tại Hattiesburg, với Quốc lộ Hoa Kỳ 84 và Xa lộ Mississippi 15 tại Laurel, và với Quốc lộ Hoa Kỳ 80, Quốc lộ Hoa Kỳ 11 và Xa lộ Mississippi 19 trong vùng Meridian.

Ngay phía tây Meridian, Xa lộ Liên tiểu bang 20 nhập vào I-59 và hai xa lộ tiếp tục chạy trùng một đoạn dài khoảng 145 dặm (233 km), qua ranh giới tiểu bang Alabama và đến thành phố Birmingham.

Alabama

Xa lộ Liên tiểu bang 59 và I-20 chạy trùng với nhau trên phần lớn tuyến đường của chúng qua tiểu bang Alabama, đi về hướng đông bắc qua Tuscaloosa trước khi tách khỏi nhau ở phía đông thành phố Birmingham.

Tại Birmingham, có nhiều vụ tại nạn xảy ra gần nút giao thông lập thể I-20/59 và I-65. Từ thành phố Birmingham, I-59 tiếp tục đi hướng đông bắc đến gần Gadsden và Fort Payne trước khi vào tiểu bang Georgia. Một con đường tùy chọn là Quốc lộ Hoa Kỳ 11, chạy dọc bên cạnh I-59 trên toàn tuyến đường của I-59.

Georgia

Xa lộ Liên tiểu bang 59 có một đoạn ngắn đi qua tiểu bang Georgia. Đoạn này chỉ có 3 lối ra trước khi nó kết thúc tại Xa lộ Liên tiểu bang 24 trong thành phố Wildwood khoảng vài dặm ở phía tây thành phố Chattanooga, Tennessee. Trong suốt tuyến đường qua tiểu bang, xa lộ I-59 được đặt tên là Xa lộ Tiểu bang 406 nhưng không có cắm biển dấu như thế.[4]